“银发浪潮”已席卷中国。2010年中国60岁以上人口达1.78亿,占总人口比例13%,且以年均3%的速度增长。衰老是疾病的独立危险因素。如何实现健康老龄化,已成为严峻挑战。作为整体衰老的重要组成部分,心血管衰老是一个复杂过程,涉及多种细胞和分子水平变化。并在临床上显示具有衰老的各种表型。马林-加西亚等编著的《衰老与心脏--后基因组学观点》一书不仅从基因组学、表观遗传学、方法学等多维角度系统阐述了心血管衰老机制研究的焦点问题和最新进展,还结合动脉粥样硬化、高血压、心律失常、代谢综合征等临床常见的衰老相关疾病,从基础研究领域提供了很多成熟可靠的研究方法和思路,介绍了最新观点和技术突破,具有很强的可读性和可操作性。
本书适合从事老年医学工作,特别是致力于衰老及心血管衰老研究的大专院校、研究机构及临床学院的中、高级医师和研究人员阅读,也适合于希望了解衰老和衰老相关疾病医学院校医学生及研究生阅读。
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目录
序言
译者前言
原著前言
目录
第I部分 衰老与衰老心脏的后基因组学观点介绍
第1章 衰老的后基因组学研究:定义、理论和观点 3
概述 3
定义 3
长寿 4
长寿基因的相关研究 4
模式生物长寿基因 7
衰老的理论 11
流行病学/人口学 23
参考文献 24
第2章 心血管衰老的概述 33
概述 33
引言 33
心血管衰老的生物生理学 34
衰老心脏的机制和信号通路 34
心血管衰老的神经内分泌机制 45
自噬和心血管衰老 50
衰老过程中的心脏功能 51
心脏衰老中的基因构成 51
心脏衰老的表观遗传学和环境『大l素 53
心血管衰老的流行病学和人群差异 54
衰老不是疾病,而是一个危险因素 55
改变/延缓心血管衰老 56
饮食和生活方式的改变 57
结论 57
小结 58
参考文献 59
衰老与心脏——后基因组学观点
第Ⅱ部分 方法学、心脏表型与适应性
第3章 分子和细胞方法学:入门 75
概述 75
引言 75
细胞培养:离体心肌细胞和血管细胞的研究 75
内皮和平滑肌细胞的观察 77
心血管研究中的细胞和组织转染及基因转移 77
转基因敲除动物模型 80
基因表达谱:转录组和蛋白质组学分析 81
蛋白质组学分析 83
衰老中的D)JA损伤及突变 85
DNA损伤的类型 85
彗星试验 86
衰老中的DNA修复酶 86
突变分析 88
端粒分析 89
细胞工程及移植 90
组织工程 92
结论 93
小结 93
参考文献 94
第4章 心血管衰老的分子细胞学表型 107
概述 107
引言:衰老心脏的形态学改变 107
凋亡(程序性细胞死亡)、坏死和心肌重构 110
线粒体、线粒体电子传递链和ROS 114
自噬与心脏衰老 116
与衰老相关的翻译后改变 118
DNA损伤 120
DNA的修复作用 125
mtDNA的修复 130
DNA修复和人衰老相关疾病 131
端粒和端粒相关蛋白 133
结论 136
小结 136
参考文献 137
第Ⅲ部分 老化的心血管和相关系统
第5章 血管和相关系统的衰老 157
概述 157
引言 157
动脉重塑与衰老 157
内皮细胞功能与重塑 162
血管平滑肌细胞与增龄老化 169
衰老与血栓形成、纤溶作用和炎性反应 172
衰老过程中的血管形成/血管新生 174
结论 175
小结 175
参考文献 176
第6章 衰老与心血管相关系统 191
概述 191
引言 191
免疫系统的衰老 192
衰老与神经体液调节 200
结论 207
小结 208
参考文献 209
第Ⅳ部分 老龄化中的心血管疾病
第7章 老年性心肌病与心力衰竭 221
概述 221
引言 221
临床问题 221
病理生理学问题 225
年龄相关性心功能不全和心力衰竭的基本机制 225
结论 241
小结 242
参考文献 243
第8章 动脉粥样硬化、高血压及衰老 254
概述 254
引言 254
脂蛋白氧化及修饰 258
基因表达谱和动脉粥样硬化 266
治疗方案 269
衰老与心脏——后基因组学观点
衰老过程中免疫系统的改变对动脉粥样硬化的作用 270
老年心肌炎 273
老年高血压 274
原发性高血压的遗传和环境因素 277
原发性高血压的主要危险基因和候选基因的鉴定 277
总结 279
小结 279
参考文献 280
第9章 老年性代谢综合征、糖尿病和心肌代谢风险 297
概述 297
引言 297
代谢综合征及心肌代谢风险的概念 298
CB1阻滞对心肌代谢风险的影响 300
代谢综合征的临床试验 301
老年心肌代谢危险因素 303
老年人的内源性性激素与代谢综合征 303
老年人的瘦素与代谢综合征 304
老年人的代谢综合征与氧化应激 305
老年人的心肌重塑与胰岛素抵抗 305
老年人的心肌代谢危险因素与心血管疾病 306
老年人的代谢综合征、糖尿病与认知功能减退 307
代谢综合征相关基因 309
老年性糖尿病 311
糖尿病相关基因 311
代谢综合征与糖尿病的关系 315
结论 315
小结 316
参考文献 317
笫10章 性别和老年心血管疾病 332
概述 332
引言 332
性别对特殊类型心血管疾病的作用/发病机制 333
年龄相关性心血管疾病与性别的关系 334
高血压 343
冠状动脉疾病(CAD) 345
性别和特异性冠状血管标志物 349
结论 355
小结 355
参考文献 357
第11章 衰老过程中的心律失常和离子通道病 369
概述 369
引言 369
衰老过程中的交感神经系统 370
在动物衰老模型中的电生理研究 370
房性心律失常 372
衰老过程中的房窒传导 374
老年人的起搏治疗 380
进展期心力衰竭 380
辅助治疗心房纤颤的心脏起搏器植入 381
窒性心律失常 382
患者过程中的抗心律失常治疗 384
离子通道病 384
线粒体通道 388
线粒体中的离子通道和转运蛋白 389
线粒体PTP 396
衰老的药物遗传学/心律失常的药物基因组学/离子通道病 398
结论 399
小结 401
参考文献 404
第V部分 遗传学
第12章 寿命的遗传学:模式生物的研究进展 421
概述 421
引言 421
线虫的胰岛素/IGF-1通路 421
其他真核生物中的胰岛素/I(JF通路 423
与线虫长寿有关的代谢途径 426
SIR/sirtuin 429
TOR 430
衰老果蝇的其他遗传因素 431
小鼠衰老模型 434
早老综合征和儿童早老症模型 437
结论 439
小结 440
参考文献 441
第13章 衰老的心血管系统概述:转录、蛋白质组学、单核苷酸多态性、基因表达谱和表观遗传学分析 454
概述 454
引言 454
转录基阒表达谱 454
蛋白质组学分析 462
衰老的遗传学 465
表观遗传学 467
结论 469
小结 469
参考文献 470
第Ⅵ部分 治疗方法
第14章 转化研究:基因、药物基因组学和老年心脏病的细胞学治疗 481
概述 481
引言 481
逆转心血管和心脏衰老损伤的主要靶点 481
染色体不稳定 495
转录水平损伤 496
肌小节和SR 497
结论和展望 497
小结 497
参考文献 499
第15章 营养与运动在心血管衰老中的作用:代谢与药物干预 511
概述 511
引言 511
卡路里限制 512
CR的组织和心血管特异性转录及蛋白质组学概况 512
相关特异性通路 513
解析CR过程:饮食哪方面是信号(证据有利于蛋白质限制VS碳水化合物/脂肪) 520
CR模拟物的发展 521
结论 523
新方向 523
运动的作用 524
运动的临床应用 527
总结 527
参考文献 528
第Ⅶ部分 衰老研究的未来
第16章 衰老及其前沿 541
概述 541
引言 541
衰老研究中遗传学的新焦点 542
人类基冈分型和基岗分析的进展 543
寻求人类衰老的生物标志物 547
系统生物学:改进网络扩大视野 554
逆转衰老和(或)衰老相关疾病的功能障碍 557
衰老靶向细胞的萎缩和消亡 557
药物基因组学和营养基因组学 563
结论 564
小结 565
参考文献 566
缩略语 583
绪论
天然产物是利用多种现代分离和分析方法,从植物、动物、微生物等天然材料中发现化合物,结合生物学评价和必要的结构修饰等工作,从中发现的当今新药研发紧缺的新药源物质,是人类预防和治疗疾病的重要物质来源。由于天然产物经过了进化选择(evolutionary selection),使天然药物的作用具有高度的特异性和选择性,不仅世界各种传统医药学中使用的药物均属于天然来源的物质,现代医学应用的化学药物中天然来源的化合物也已超30%,而且还有更多的药物是以天然产物为先导化合物经过结构修饰和结构改造产生的。迄今已报道的天然产物数量超过100万种,过去30年中,全球推出的1073种小分子药物(分子质量<3000)新化学实体的59%可以追溯到天然产物,其中6%的药物为天然化合物的直接应用,如图0-1所示(Newman et al.,2007,2012;Harvey,2008),具有新颖结构和(或)生物活性显著的天然化合物不但是化学合成新药的重要依据,同时也是新药开发的主要内容。
图0-1已获批准的小分子药物类型分布图
“S” 全合成药物;“NM” 仿天然产物;“S*” 全合成药物,结构药效团来源天然产物;
“N” 天然产物;“NB” 植物来源天然产物;“ND” 天然产物衍生物(通常是半合成或结构修饰产物)
微生物是地球上生物量最大的生物类群,其生活的范围最广、生物多样性也最为丰富,自从1928年Fleming发现微生物产生青霉素(penicillin)以来,微生物的“产药”潜能迅速得到了深入的研究与利用,抗生素(antibiotics)的使用使细菌感染已基本得到控制,死亡率大幅度下降,人类寿命明显延长,并于1940~1970年间出现新抗生素的发现高峰。与微生物药物(microbial pharmaceuticals)研究直接相关的诺贝尔奖包括至少一届化学奖和两届生理学或医学奖:青霉素的发现及其结构修饰(Fleming A,Chain E B 和Florey H W,1945 年生理学或医学奖);链霉素的发现(Waksman S A,1952 年生理学或医学奖) ;生物碱、抗菌素、酶和其他天然化合物的立体化学(Prelog V,1975 年化学奖)。过去几十年,人们在研究和开发微生物代谢产物方面倾注了极大的精力和热情,共获得天然产物超过50 000种,微生物药物作为现代药物的重要组成部分,获得了25 000多种具有生物活性的次级代谢产物,并持续以幂指数的速度增长[在此生物活性泛指体外(in vitro)分子水平/生物体内(in vivo)活性],其中有些已开发成药物,近年来微生物来源的生理活性物质亦有近100多个品种投入工业生产,全球市值超过300亿美元,约占药物市场份额的20%以上,如经过临床测试已成功投入医药市场的抗生素类药物,根据结构特点基本上可分为以青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)为代表的β-内酰氨类、以红霉素(erythromycin)和螺旋霉素(spiramycin)为代表的大环内酯类、以链霉素(streptomycin)和庆大霉素(gentamicin) 为代表的氨基糖苷类、以万古霉素(vancomycin)为代表的糖肽类、以两性霉素B(amphotericin B) 为代表的多烯类;抗肿瘤类药物:以紫杉醇(taxol)为代表的二萜生物碱类、以柔红霉素(daunorubicin)和阿霉素(doxorubicin)为代表的蒽环类、以博来霉素(bleomycin)为代表的糖肽类、以卡利奇霉素(calicheamicin)为代表的烯二炔类、以苯丁亮氨酸(bestatin)为代表的低相对分子质量二肽类;免疫抑制剂:以环孢菌素A(cyclosporine A) 为代表的环多肽类、以雷帕霉素(rapamycin)为代表的大环内酯类;降血酯类药物:以洛伐他汀(lovastatin)和西伐他汀(simvastatin)为代表的内酯类、以普伐他汀(pravastatin)为代表的多元醇类。而结构多样性也决定了它们生物活性的多样性,除了在医药行业中可以充当抗菌杀菌剂、抗癌药、抗寄生虫药、除草剂、酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、低血胆固醇治疗剂等,天然产物在农业、畜牧业、养殖业中也得到广泛应用,取得了重大效益。著名的农用抗生素有以井冈霉素(validamycin)为代表的氨基糖苷类、以阿维菌素(avermectin)和多杀菌素(spinosad)为代表的大环内酯类、以盐霉素(salinomycin)为代表的聚醚类天然产物等,如图0-2所示(Demain,2014;Newman et al.,2013)。其中,陆源微生物来源的有机物已有较长的研究历史,从中发现了大量结构新颖、具有广泛生物活性的代谢产物,从而被广泛应用于医药和农业,一度被认为是产生活性物质的重要来源。然而,随着陆地生物资源的广泛研究和深入开发利用以及已知产物的重复分离,近四十多年来微生物新药的发现率持续“低谷”,尽管通过高通量筛选能提高效率,但从中继续发现全新骨架类型或在商业上具有开发价值的高效低毒的新活性物质的概率在快速下降,成为制约发现先导化合物的瓶颈,如图0-3所示。鉴于此,如何开拓微生物的新资源成为微生物天然产物研究的重要课题,越来越多的科学家们开始关注研究相对比较薄弱、生物合成潜能卓越的极限环境微生物(extreme microorganisms),即在强烈限制一般生物生长的特殊生态环境下(如高盐、高温、高酸、高碱等环境)能够生存的微生物(黎唯等,2007)。
图0-2微生物来源药物示例
图0-3微生物药物发现的过去和现在
红树林(Mangrove)是生长于热带和亚热带海岸和河口潮间带的木本植物群落,不仅指红树植物,还指这一系统中由丰富的生物群落(包括红树、细菌、真菌、放线菌、微藻、大型藻、无脊椎动物、鸟类、哺乳动物等)所形成的红树林生态系统(Mangrove ecosystems)(Gopal et al.,2006;刘峰等,2006)。目前全世界的红树林面积约为1400万hm2(1hm2=104m2,后同),分布在112个国家(Sahoo et al.,2009),覆盖了世界的热带、亚热带60%~70%的海岸线,根据国际红树林组织所列,全世界真红树目前有20科27属70种的红树林植物,主要分布在南北回归线之间,包括巴西、印度尼西亚、澳大利亚、尼日利亚、委内瑞拉、墨西哥、马来西亚、缅甸等国,按分布的经度来区分,可分为东方红树林和西方红树林。东方红树林以印度尼西亚的苏门答腊和马来半岛西海岸为中心;西方红树林主要分布于南美洲东西海岸及西印度群岛、非洲西海岸。我国红树林属于东方红树林,现有红树林面积15 122hm2,共有红树植物12科16属27种1个变种,分属于8个群系,即红树群系、木榄群系、海莲群系、红海榄群系、角果木群系、秋茄群系、海桑群系和水椰群系,如表0-1所示,自然分布于海南、广东、广西、福建、台湾、香港、澳门等省区,无论是种类和分布范围,在太平洋西岸都具有代表性(林鹏,2001;傅秀梅等,2009)。
表0-1中国红树植物的种类及其分布
红树林生态系统处在陆海交替、过渡地域的海岸带,其在结构和功能上既不同于海洋生态系统,也不同于陆地生态系统,作为独特的海陆边缘生态系统兼具陆地与海洋的性质,能够通过光合作用固定CO2和释放O2,减弱温室效应和净化大气,是近海生产力有机凋落物的主要生产者;通过网罗有机凋落物的方式促进土壤沉积物的形成,抵抗洪水冲击,造陆护堤;过滤陆地径流和内陆带出的有机物质和工农业污染物,降解污染物、净化水体;为海洋动物、鸟类提供栖息和觅食的理想环境,在维持海岸生物多样性和防治病虫害等方面起着重要的作用(韩维栋等,2000)。虽然红树林占据的陆地面积不到全球陆地面积的1‰,却以相当于亚马孙热带雨林的高生产力与珊瑚礁、上升流、海滨沼泽湿地共同被誉为四大海洋高生产力生态系统,具有高生产力、高归还率、高分解率的“三高”特点。
红树林独特的生境必然会造就不同于其他生态系统的独特而丰富的微生物种类,经过数十亿年来的自然演变,红树林共生微生物群落被认为已经进化形成了特殊的生理代谢系统,在适应生态环境与自我保护的同时,实现通信、觅食等微生物的行为机制,否则难以适应谓之“生命极限”的特殊环境,包括盐胁迫、高矿物组成、强还原性、强酸性、频繁的潮汐、强风、高温、强紫外辐射、缺氧污泥、寡营养等特征(Feller et al.,2010;洪葵,2013)。据文献报道,细菌是红树林生态系统最主要的类群,其次是真菌,而放线菌和微型藻类相对较少,在热带红树林微生物类群中,细菌和真菌占微生物总量的91%,藻类和原生动物所占的比例分别是7%和2%(Alongi et al.,1988;Kathiresan et al.,2001;Holguin et al.,2001),广泛共栖在红树林植物的水上和水下部分、树叶、树干、树根、沉积物、漂浮木、落叶当中(Sarma et al.,2000;Fryar et al.,2004;Jones et al.,2009),其中包括对各类污染物有降解能力的类群,具高效固氮、溶磷能力的类群,耐盐、嗜盐的类群及能产生各种生理活性物质和代谢产物的类群(Kristensen et al.,2008;Hyde et al.,1995;Reddy,1995),如dos Santos等(2011)使用焦磷酸测序的方法,对石油泄漏对红树林沉积物中微生物类群的影响进行了研究;Gomes等(2010)发现红树林植物Avicenia schaueriana、拉贡木Laguncularia racemosa和红树Rhizophora mangle根际沉积物中含有可降解多种常见石油烃污染物质的共生细菌;细菌菌株Rhodococcus sp.、Acinetobacter sp.、Pseudomonas sp.和Cycloclasticus sp.,以及Mycobacterium sp.和Sphingomonas sp.的混合发酵可以降解小分子多环芳香化合物(PAH),如菲(Phe)、荧蒽(Fl)和芘(Pyr)(Zhong et al.,2011;Yu et al.,2005);海洋螺菌目Oceanospirillales和南极嗜冷菌Colwellia可以降解短链烷烃(McGenity,2014)。由于红树林生态系统的寡营养特性,土壤和气生根际中的固氮菌对